УДК 616

Неалкогольная жировая болезнь печени

Шолохова Полина Евгеньевна – студент Стоматологического факультета Саратовского государственного медицинского университета имени В.И. Разумовского.

Научный руководитель Селифонов Алексей Андреевич – ассистент кафедры патологической физиологии имени академика А.А. Богомольца Саратовского государственного медицинского института имени В.И. Разумовского.

Аннотация: Исследования показали, что у пациентов с абдоминальным ожирением существует взаимосвязь между тяжестью метаболических нарушений, стадиями неалкогольной жировой болезни печени и уровнем фиброзных процессов в печени. У половины пациентов с ожирением наблюдаются признаки фиброза печени, и эта цифра увеличивается до 73% при наличии ранних нарушений обмена углеводов.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, метаболический синдром, абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, изменения толерантности к глюкозе, фиброз печени, эластометрия печени.

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в основном связана с ожирением, являясь его серьезным последствием. Проблема избыточного веса приобрела масштабы эпидемии: за последние два десятилетия его распространенность во всем мире удвоилась. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2014 году 11% мужчин и 15% женщин старше 18 лет столкнулись с проблемой избыточного веса. Результаты исследования ESSE-RF свидетельствуют о том, что доля лиц с ожирением среди взрослого населения России составляет 29,7%. В России частота больных с неалкогольным стеатогепатитом составляла 27% в 2007 году и 37,1% в 2014 году (рост более чем на 10%) [1].

Клинический характер и диагноз

НАЖБП часто протекает бессимптомно, однако при биохимическом анализе врач может обнаружить синдром цитолиза. Пациенты, как правило, не жалуются, но могут испытывать слабость, утомляемость и небольшой дискомфорт под правой реберной дугой. Симптомы, такие как зуд, диспептический синдром, желтуха и портальная гипертензия, могут указывать на более серьезные стадии НАЖБП.  [4].

Гепатомегалия и спленомегалия обращают на себя внимание при осмотре пациентов с неалкогольным жировым гепатозом. Биохимические изменения при неалкогольном жировом гепатозе проявляются умеренным цитолитическим синдромом, отражающимся в значительном повышении уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. В случае холестаза у некоторых пациентов отмечается увеличение активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы. Пациенты с неалкогольным стеатогепатитом обычно имеют нормальный уровень билирубина и сохраненную белково-синтетическую функцию печени. Оценка инсулинорезистентности по модели гомеостаза (HOMA-IR) помогает определить наличие и вес индекса инсулинорезистентности I: HOMAIR = I0 x G0 / 22,5, где I0 - уровень инсулина (мМЕ/мл); G0 - уровень глюкозы натощак (ммоль/л). Наличие инсулинорезистентности (ИР) определяется при значении HOMAIR> 2,7. На основе результатов гистологического исследования печени возможно провести оценку течения НАЖБП. В том случае, когда биопсия невозможна, необходимо применять допущения для оценки высокого риска развития НАЖБП с развитием гепатита и фиброза. Эти оценки получены на основе статистической обработки результатов многих наблюдений [2]. Факторы риска включают возраст старше 45 лет, женский пол, индекс массы тела более 28 кг/м2, повышенную активность АЛТ, уровень триглицеридов выше 1,7 ммоль/л, артериальную гипертензию и сахарный диабет 2 типа. Выявление более чем двух критериев указывает на высокий риск развития фиброза печени [5].

Наиболее распространенным методом точной гистологической оценки НАЖБП является биопсия [6, 7]. Из-за наличия болевых ощущений во время биопсии значительная часть (1/3) пациентов отказывается от ее проведения.

Морфологические исследования

Специфические гистологические признаки, позволяющие дифференцировать алкогольный стеатоз или стеатогепатит, отсутствуют, поэтому диагноз ставится только при отсутствии значительного употребления алкоголя в анамнезе.

В последние годы были разработаны специальные полуколичественные методы, использующие цифровой аналог для определения активности процесса (Knodell, Ishak, METAVIR) и стадии фиброза (Desmet). Однако нечеткое разграничение между критериями оценки тяжести фиброза печени и некроза приводит к недостаточно однозначной интерпретации результатов. Следует отметить, что результаты таких морфологических исследований представляют собой лишь статистические данные, не отражающие баланс между синтезом и разрушением компонентов внеклеточного матрикса, а, следовательно, не содержащие информации о степени развития фиброза [8].

Оценка фиброза печени

Сывороточные маркеры фиброза.

Сывороточные маркеры фиброза включают:

  1. Медиаторы фиброгенеза и внеклеточные компоненты матрикса, обнаруживаемые в сыворотке крови (коллаген 1, 2, 4 типов, гиалуроновая кислота, ламинин и его фракции, металлопротеиназы, тканевые ингибиторы металлопротеиназ, цитокины и т.д.). Одним из основных недостатков анализа медиаторов фиброгенеза и внеклеточных компонентов матрикса в сыворотке крови является их низкая специфичность для процессов, происходящих именно в печени, поскольку эти показатели могут отражать другие процессы в различных органах, такие как фиброз легких или поджелудочной железы;
  2. Косвенные показатели. Для оценки активности фиброгенеза в печени был предложен набор биохимических показателей (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, ГГТП, билирубин и другие) и белков острой фазы (α-2-макроглобулин, гаптоглобулин, ферритин и другие). Полученные дискриминантные функции, основанные на изменениях уровня указанных показателей, отражают активность воспалительного процесса в ткани печени и нарушения её синтетической функции, что позволяет косвенно определить стадию фиброза печени.

В настоящее время для оценки уровня фиброза в печени используют ультразвуковую эластографию, которая позволяет определить степень развития данного процесса. Однако стоит отметить, что компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) с эластографией также были использованы для диагностики фиброза печени, но данные методы не получили широкого распространения в клинической практике из-за высокой стоимости проведения исследований [9].

Лечение

В настоящее время не существует универсального, основанного на данных лечения НАЖБП как на этапе стеатоза, так и на этапе стеатогепатита. Поэтому главной целью терапии является улучшение биохимических показателей, отражающих воспаление и цитолиз, замедление и блокирование фиброгенеза. Препараты, используемые при лечении пациентов с НАЖБП, должны быть максимально безопасными с точки зрения гепатотоксичности. Терапевтические подходы к неалкогольному стеатогепатиту включают воздействие на этиологические, патогенетические факторы и сопутствующие заболевания.

Учитывая патогенез заболевания, можно выделить основные стратегии терапии:

  1. Коррекция нарушений обмена веществ;
  2. Снижение веса (рациональное питание и физические упражнения);
  3. Увеличение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину (применение метформина, тиазолидиндионов);
  4. Уменьшение уровня триглицеридов (фибраты, статины);
  5. Понижение концентрации ОНФ-альфа фактора некроза опухоли (применение пентоксифиллина);
  6. Применение антигипертензивной терапии (антагонисты рецепторов ангиотензина II);
  7. Лечение окислительного стресса (применение антиоксидантов и гепатопротекторов, таких как витамин Е, силибинин, бетаин, N-ацетилцистеин, урсодезоксихолевая кислота (UDXKA), альфа-жирные кислоты);
  8. Восстановление баланса микроорганизмов в кишечнике (применение эубиотиков, пробиотиков, пребиотиков-добавок).

При развитии неалкогольного стеатогепатита на фоне ожирения и сахарного диабета, программа лечения включает постепенное снижение веса, контроль обмена веществ и физические упражнения. Суточное потребление калорий подбирается индивидуально в зависимости от массы тела, возраста, пола и уровня физической активности с применением специальных формул.

Обязательным компонентом лечения пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени являются физические упражнения, которые способствуют уменьшению веса и повышению чувствительности к инсулину. Скорость снижения жировой инфильтрации печени обычно зависит от интенсивности тренировок. Рекомендуется проводить их не реже 3-4 раз в неделю, длительностью 30-40 минут. Лабораторные и гистологические изменения, а также размер печени могут постепенно уменьшаться вместе с потерей веса, однако это также может зависеть от продолжительности ожирения. При развитии неалкогольного стеатогепатита наблюдается быстрое снижение веса. Кроме того, трудно оценить долгосрочные положительные последствия потери веса, поскольку это представляет сложность для пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и ожирением.

Среди средств, увеличивающих чувствительность к инсулину, метформин, который относится к группе бигуанидов, характеризуется наименьшим количеством побочных эффектов. Его применение может способствовать обратному развитию стеатоза и иногда фиброза печени [10].

Разрабатываются новые лекарственные препараты, повышающие чувствительность к инсулину и обладающие противовоспалительными и антифибротическими свойствами. Желчные кислоты играют ключевую роль в регуляции функции печени и поддержании метаболического баланса через взаимодействие с гормональными рецепторами, такими как фарнезоидные X-рецепторы (FXR) и рецепторы, связанные с G-белком клеточной мембраны (TGR5). Активация FXR способствует улучшению обмена глюкозы, увеличивает чувствительность к инсулину, снижает образование жиров и стимулирует окисление жирных кислот, что способствует защите печени от фиброза и воспаления. Среди таких препаратов можно выделить обетихоловую кислоту (OXK) и GFT505 (инновационный препарат, действующий как двусторонний агонист PPARalpha/delta, усиливающий чувствительность к инсулину).

При применении OXK наблюдается улучшение всех показателей статогепатита, включая фиброз. Но в качестве побочных эффектов были отмечены зуд и повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности. Клинические исследования у пациентов с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью показали, что GFT505 повышает чувствительность печени и периферических тканей к инсулину, снижает дислипидемию, маркеры воспаления и улучшает показатели функции печени [3]. Среди новых препаратов также присутствуют инкретиномиметики - агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R). Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что применение агонистов GLP-1R способствует увеличению использования жировыми клетками жирных кислот путем их окисления и выведения, а также повышает чувствительность печени к инсулину.

Были проведены небольшие исследования по изучению эффективности пентоксифиллина, который подавляет высвобождение ОНФ-альфа [11]. После лечения пентоксифиллином в дозе 400 мг три раза в день в течение нескольких месяцев, активность АЛТ снизилась.

Гиполипидемические препараты, такие как статины и фибраты, используются для пациентов с тяжелыми нарушениями липидного обмена в комплексной терапии НАЖБП. Эти препараты помогают предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений, однако, в большинстве случаев, они не оказывают положительного воздействия на биохимические и гистологические характеристики НАСГ.

Список литературы

  1. Драпкина О.М., Буеверов А.О. «Неалкогольная жировая болезнь печени как мультидисциплинарная патология» 2019-г.
  2. Marcos A., Fisher R.A., Ham J.M,. et al. Selection and outcome of living donors for adult right lobe transplantation. Transplantation 2000; 69:2410.
  3. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени - современный взгляд на проблему // Лечащий врач. 2010. № 5. С. 57- 61.
  4. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени - современный взгляд на проблему // Лечащий врач. 2010. № 5. С. 61- 62.
  5. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение // Лечащий врач. 2008. № 2. С. 29-37.
  6. И.А. Комиссаренко «Неалкогольная жировая болезнь печени»
  7. Павлов, Ч. С. Биопсия печени: методология и практика сегодня / Ч.С. Павлов, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопрок- тологии. - 2006. - Т. 16, № 4. - С. 65-78.
  8. Павлов, Ч.С. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки). 
  9. Павлов, Ч.С. Современные методы ранней диагностики фиброза печени / Ч.С. Павлов, В.Б. Золотаревский, Ю.О. Шульпекова // Клиническая медицина. - 2005. - Т. 83, № 12. - С. 58-60.
  10. Ч.С. Павлов, Е.А. Кузнецова, М.Г. Арсланян, М.Ч. Семенистая, Д.В. Глушенков, В.Н. Николенко «Неалкогольная Жировая Болезнь Печени: Современные Концепции Этиологии, Патогенеза, Диагностики И Лечения»
  11. Adams L.A., Zein C.O., Angulo P., Lindor K.D. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis // Am. J. Gastroenterol. 2004. Vol. 99. № 12. P. 2365- 2368.

Интересная статья? Поделись ей с другими: